Масивет® таблетки (MASIVET® tablets).
Состав: одна таблетка содержит 50 мг или 150 мг действующего вещества мастиниба (в форме мастиниба
мезилата 59,6 мг или 178,9 мг соответственно), и вспомогательные компоненты: целлюлозы
микро-кристаллической, повидон K30, порошка из свиной печени, кросповидона, магния стеарата; состав
оболочки: макрогола 3350, поливинилового спирта, талька, диоксида титана (E171), алюминиевого лака жёлтого
«солнечный закат» (Е110);
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакотерапевтическая группа: ингибитор протеин-тиразин киназы. ATCvet code: QL01XE90.
Фармакодинамика: мастиниб – ингибитор протеин-тиразин киназы, который in vitro, эффективно и селективно
ингибирует мутировавшие формы в околомембранной (JM) области, c-kit рецептора. Он так же ингибирует
рецептор тромбоцитарного фактора роста (ТРФ) и рецептор 3 фактора роста фиробластов (FGFR3).
В опорном полевом клиническом исследовании, собакам различных пород, в возрасте от 2 до 7 лет в случайном
порядке давали Масивет® таблетки в дозировке 12.5 мг/кг или плацебо. У собак с неоперабельными
мастоцитомами 2-й или 3-ей степени, выраженных мутировавшим c-kit рецептором теразинкиназы, лечение
Масивет® таблетки показало значительное снижение времени до прогрессирования опухоли (TTP) со средним
значением 241 день по сравнению с 83 днями с плацебо. Реакция на лечение мастинибом была выражена
стабилизацией заболевания т.е. статическая реакция, частичная реакция, или полный ответ.
Фармакокинетика: После орального приёма препарата в дозе 11.2 мг (±0.5 мг) на кг массы тела собаки, мастиниб
быстро поглощается из ЖКТ и достигает максимальной концентрации приблизительно за 2 часа. Период
полувыведения составляет 3–6 часов. Мастиниб примерно на 93 % связывается с белками плазмы.
Мастиниб метаболизируется преимущественно N-деалкилированием, и выводится из организма вместе с желчью.
ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ
Назначение: Масивет® таблетки применяют перорально для лечения неоперабельных мастоцитом (2-й или 3-ей
степени) у собак с подтвержденной мутацией c-kit рецептора тирозин киназы
Предостережения: Запрещается применять Масивет® таблетки беременным или кормящим сукам, собакам при
разведении, собакам возрастом менее шести месяцев и весом менее 4 кг, собакам, страдающим от нарушений
печени, с АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышающими верхнюю границу нормы. Не применять собакам,
страдающих от нарушения функции почек, имеющих отношение белок:креатинин в моче (UPC) > 2 или альбумин
более чем в 1 раз ниже нижней границы нормы. Не применять собакам с малокровием (анемией) (гемоглобин < 10
г/дл) и нейтропенией (нейтрофилы < 2,000/мм3). Не применять в случае гиперчувствительности к действующему
или к вспомогательным веществам. Не применять собакам с недоказанной экспрессией мутировавшего c-kit
рецептора тирозин киназы. Присутствие мутировавшего c-kit рецептора тирозин киназы должно быть
подтверждено до начала применения препарата.
Применение и дозировки: Перорально. Рекомендуемая доза - 12.5 мг/кг (с диапазоном дозы 11–14 мг/кг) один
раз в день, как указано в таблице ниже.
Собакам с массой тела менее 15 кг не всегда возможно отмерить точную дозу. Таким собакам можно применять
дозировками в 50, 100 или 150 мг, если возможно достигнуть запланированной дозы в 11–14 мг/кг массы тела.
| 12,5 мг/кг массы тела собаки |
Количество таблеток в день |
Доза мг/кг |
| Вес собаки, кг |
50 мг |
|
150 мг |
максимальная |
минимальная |
| от 15 до 18 |
1 |
плюс |
1 |
13,7 |
11,1 |
| от 18 до 22 |
2 |
плюс |
1 |
13,9 |
11,4 |
| от 22 до 26 |
- |
- |
2 |
13,6 |
11,5 |
| от 26 до 30 |
1 |
плюс |
2 |
13,5 |
11,7 |
| от 30 до 34 |
2 |
плюс |
2 |
13,3 |
11,8 |
| от 34 до 38 |
- |
- |
3 |
13,2 |
11,8 |
| от 38 до 42 |
1 |
плюс |
3 |
13,2 |
11,9 |
| от 42 до 46 |
2 |
плюс |
3 |
13,1 |
12 |
| от 46 до 50 |
- |
- |
4 |
13 |
12 |
| от 50 до 54 |
1 |
плюс |
4 |
13 |
12 |
| от 54 до 58 |
2 |
плюс |
4 |
13 |
12,1 |
| от 58 до 62 |
- |
- |
5 |
12,9 |
12,1 |
| от 62 до 66 |
1 |
плюс |
5 |
12,9 |
12,1 |
| от 66 до 70 |
2 |
плюс |
5 |
12,9 |
12,1 |
| от 70 до 74 |
- |
- |
6 |
12,9 |
12,2 |
| от 74 до 78 |
1 |
плюс |
6 |
12,8 |
12,2 |
| свыше 78 |
2 |
плюс |
6 |
12,8 |
|
Если таблетка отрыгнута, или вышла вместе со рвотой через 10 минут после приёма, то дачу препарата следует
повторить. Если таблетка отрыгнута, или вышла вместе со рвотой позже, чем через 10 минут после применения, то
повторять приём препарата нельзя.
Схема лечения подлежит пересмотру через 4 - 6 недель, чтобы оценить первичную реакцию. Продолжительность
применения препарата зависит от реакции на его применение. Применение следует продолжать, в случае
стабильности болезни, т.е. при статическом, частичном или полном воздействии на опухоль, при условии, что
препарат достаточно хорошо переносится. В случае прогрессирования опухоли, успешность применения
препарата – маловероятна, и схема лечения подлежит пересмотру.
Мониторинг состояния собаки:
Необходимо вести тщательный мониторинг состояния собаки. При необходимости применения препарата можно
изменить или прервать.
Наблюдение за функцией почек:
Необходимо ежемесячно проводить наблюдение за состоянием почек.
При обнаружении в моче белка > 30 мг/дл, необходимо выполнить тест на соотношение белок:креатинин в моче
(UPC), и определить креатинин, альбумин и азот мочевины в крови.
Если отношение белок:креатинин в моче > 2, или креатинин > 1.5 верхней границы нормы (ULN), или альбумин <
0.75 нижней границы нормы (LLN) или азот мочевины в крови > 1.5 ULN - то необходимо прекратить применение
препарата;
Наблюдение за синдромом потери белка:
При обнаружении в моче белка > 30 мг/дл, необходимо выполнить тест на соотношение белок:креатинин в моче.
Каждый месяц проводите измерение альбумина в крови.
В случае, если отношение UPC > 2 или альбумин < 0.75 LLN, необходимо прекратить применение препарата. После
возвращения показателей альбумина и соотношения UPC к норме (отношение UPC < 2 и альбумин > 0.75 LLN)
можно продолжать лечение с той же дозой.
Если же отношение UPC > 2 или альбумин < 0.75 нижней границы нормы возникает вторично, то необходимо
прервать применение препарата;
При анемии и\или гемолизе:
Собак необходимо тщательно наблюдать на случай гемолитической анемии. В случае симптомов анемии или
гемолиза следует провести общеклинический анализ крови включая гемоглобин, свободный билирубин, и
гаптоглобин, форменные элементы (включая ретикулоциты).
Лечение необходимо прервать в случае:
Гемолитической анемии, когда гемоглобин < 10 г/дл и гемолизе, когда свободный билирубин > 1.5 ULN и
гаптоглобин < 0.1 г/дл,
Анемии, при недостаточной регенерации, когда гемоглобин < 10 г/дл и ретикулоциты < 80,000/мм3;
При гепатотоксичности (рост АЛТ или АСТ), нейтропении:
В случае роста АЛТ или АСТ > 3 ULN, снижения количества нейтрофилов < 2,000/мм3 или любых других серьёзных
нежелательных явлений, схему лечения необходимо изменить следующим образом:
При первом появлении нежелательных симптомов, применение препарата нужно прервать до разрешения
ситуации, а затем продолжить, не изменяя дозировки;
При повторном проявлении тех же симптомов, применение препарата нужно прервать до разрешения ситуации,
затем возобновить, уменьшив дозу до 9 мг/кг массы тела/день;
При третьем появлении тех же симптомов применение препарата нужно прервать до разрешения ситуации, затем
возобновить, уменьшив дозу до 6 мг/кг массы тела/день;
Лечение необходимо прервать, если нежелательные явления продолжают проявляться при дозе 6 мг/кг масса
тела/день;
Прочие меры предосторожности:
Применение препарата следует прервать в случае, если после уменьшения дозы сохраняется нефротоксичность,
имунно-обусловленная гемолитическая анемия и/или анемия при недостаточной регенерации, и\или серьёзная
нейтропения, и\или серьёзная диарея и\или серьёзная рвота.
Снижение дозы, прерывание и прекращение лечения:
Собак необходимо тщательно наблюдать, и решение о необходимости снижения дозы в случае возможности
значительных нежелательных реакций необходимо принимать на основе профессиональной оценки. Дозу можно
снизить до 9 мг/кг массы тела (диапазон 7.5–10.5 мг/кг) или 6 мг/кг массы тела (диапазон 4.5–7.5 мг/кг) см.
таблицу ниже.
Во время клинических исследований дневная доза была снижена из-за нежелательных явлений примерно у 16 %
участвующих в лечении собак. Главным образом, это было предпринято из-за роста трансаминаз.
| 9 мг/кг массы тела собаки |
Количество таблеток в день |
Доза мг/кг |
| Вес собаки, кг |
50 мг |
|
150 мг |
максимальная |
минимальная |
| от 15,0 до 19,4 |
- |
- |
1 |
10,0 |
7,7 |
| от 19,4 до 25 |
1 |
плюс |
1 |
10,3 |
8,0 |
| от 25,0 до 30,6 |
2 |
плюс |
1 |
10,0 |
8,2 |
| от 30,6 до 36,1 |
|
|
2 |
9,8 |
8,3 |
| от 36,1 до 41,7 |
1 |
плюс |
2 |
9,7 |
8,4 |
| от 41,7 до 47,2 |
2 |
плюс |
2 |
9,6 |
8,5 |
| от 47,2 до 52,8 |
|
|
3 |
9,5 |
8,5 |
| от 52,8 до 58,3 |
1 |
плюс |
3 |
9,5 |
8,6 |
| от 58,3 до 63,9 |
2 |
плюс |
3 |
9,4 |
8,6 |
| от 63,9 до 69,4 |
|
|
4 |
9,4 |
8,6 |
| от 69,4 до 75,0 |
1 |
плюс |
4 |
9,4 |
8,7 |
| от 75,0 до 80,6 |
2 |
плюс |
4 |
9,4 |
8,7 |
| 6 мг/кг массы тела собаки |
Количество таблеток в день |
Доза мг/кг |
| Вес собаки, кг |
50 мг |
|
150 мг |
максимальная |
минимальная |
| от 15,0 до 20,8 |
2 |
- |
- |
6,6 |
4,8 |
| от 20,8 до 29,3 |
- |
- |
1 |
7,2 |
5,1 |
| от 29,3 до 37,5 |
1 |
плюс |
1 |
6,9 |
5,3 |
| от 37,5 до 45,8 |
2 |
плюс |
1 |
6,7 |
5,5 |
| от 45,8 до 54,2 |
- |
- |
2 |
6,5 |
5,5 |
| от 54,2 до 62,5 |
1 |
плюс |
2 |
6,5 |
5,6 |
| от 62,5 до 70,8 |
2 |
плюс |
2 |
6,4 |
5,6 |
| от 70,8 до 79,2 |
- |
- |
3 |
6,4 |
5,7 |
| свыше 79,2 |
1 |
плюс |
3 |
6,3 |
|
Передозировка: Рекомендованная ежедневная доза 12.5 мг/кг массы тела – соответствует максимально
перено-симой дозе, которая была выведена из исследований токсичности многократных доз на здоровых собаках,
породы Бигль.
Признаки передозировки наблюдались в исследованиях токсичности многократных доз, проведённых на
здоровых собаках, применяя препарат в течение 39 недель при дозах примерно в 2 раза выше рекомендованных
(25 мг мастиниба), а также 13 недель и 4 недели при дозах примерно в 3 раза выше рекомендованных (41.7 мг
мастиниба) и в течение 4 недель при дозах в 10 выше рекомендованных (125 мг мастиниба). Главными целями
токсического поражения у собак стали желудочно-кишечный тракт, кроветворная система, почки и печень.
В случае нежелательных явлений, последовавших от передозировки, лечение должно быть прервано до
разрешения, а затем продолжено с рекомендованной дозировкой.
В случае передозировки следует прекратить приём препарата и обратиться к ветеринарному врачу.
Побочные действия: При применении препарата Масивет® таблетки в наблюдаются следующие по частоте и
серьёзности побочные реакции:
Очень распространённые (у более чем 1 из 10 животных):
Незначительные до умеренных желудочно-кишечные реакции (диарея и рвота) со средней продолжительностью
приблизительно 21 и 9 дней, соответственно.
Незначительная до умеренной алопеция средней продолжительностью 26 дней;
Распространённые (более, чем 1, но менее 10 животных из 100):
У собак с расстройствами почек может возникнуть выраженная нефротоксичность в начале применения препарата
(включая высокий уровень креатинина в крови и протеинурию).
Умеренная до выраженной анемия (апластическая/гемолитическая) со средней продолжительностью примерно 7
дней.
Синдром потери белка (главным образом из-за снижения сывороточного альбумина).
Лёгкая до умеренной нейтропения со средней продолжительностью 24 дня.
Повышение аминотрансферазы (АЛТ или АСТ) со средней продолжительностью 29 дней. В случае проявления
вышеописанных реакций, необходимо принять особые меры (см. мониторинг состояния собаки).
Прочие часто наблюдаемые нежелательные реакции были в большинстве случаев являю-щиеся лёгкими или
умеренными:
Сонливость и астения со средней продолжительностью приблизительно 8 и 40 дней, соответственно.
Снижение аппетита или анорексия со средней продолжительностью 45 и 18 дней, соответственно.
Кашель (средняя продолжительность 23 дня).
Лимфаденопатия (средняя продолжительность 47 дней).
Отёчность (средняя продолжительность отёков 7 дней).
Липомы (средняя продолжительность 53 дня).
Лекарственные и другие взаимодействия: Исследования in vitro на человеческих микросомах демонстрируют,
что при одновременном поступлении веществ, которые метаболизируются изоформами CYP450 возможно
повышение либо понижение уровня, либо мастиниба либо этих веществ. Касательно собак, соответствующей
информации нет.
Одновременное применение веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы может вызвать
конкуренцию мастинибу в связывании и привести к нежелательным эффектам.
Эффективность Масивет® может быть снижена у собак, которые прежде проходили лечение химиотерапией или
радиотерапией.
